章武二年夏六月，东吴的陆逊在猇亭、夷陵一带大破蜀兵。先主刘备败退回白帝城，赵云领兵据守。不久，马良赶到，看到大军已然惨败，懊悔不已，将诸葛亮之前说的话，向先主奏明。先主长叹一声，说道：“我要是早点听丞相的话，也不至于落得今日这般惨败！如今我还有什么脸面再回成都去见群臣呢！” 于是传下旨意，就在白帝城驻扎下来，并将馆驿改名为永安宫。
有人来报，冯习、张南、傅彤、程畿、沙摩柯等人都为国事捐躯，先主悲痛万分。又有近臣上奏说：“黄权率领江北的军队，投降魏国去了。陛下可以把他的家属交给有关部门治罪。” 先主却说：“黄权被吴兵隔断在江北岸，想要回蜀地却无路可走，不得已才投降魏国，这是我辜负了他，并非他辜负我，为什么要治他家属的罪呢？” 依旧下令供给黄权家属禄米，好好赡养他们。
黄权投降魏国后，众将带着他去拜见曹丕。曹丕问道：“你如今归降我，是想要效仿陈平、韩信吗？” 黄权流着泪上奏说：“臣深受蜀帝的厚恩，待遇十分优厚，他派臣督领各路军队驻扎在江北，却被陆逊截断了归路。臣回蜀地没路，投降东吴又做不到，所以才来投奔陛下。臣是败军之将，能免一死就已经很幸运了，哪里还敢追慕古人的功绩呢！” 曹丕十分高兴，于是封黄权为镇南将军，黄权坚决推辞，不肯接受。
忽然有近臣奏报：“有细作从蜀地来，说蜀主将黄权的家属全都诛杀了。” 黄权却笃定地说：“我和蜀主推心置腹，彼此信任，他了解我的本心，一定不会杀我的家小。” 曹丕也认同他的话。后人写诗指责黄权道：“降吴不可却降曹，忠义安能事两朝？堪叹黄权惜一死，紫阳书法不轻饶。”
曹丕问贾诩：“我想要统一天下，是应该先攻打蜀国，还是先攻打吴国呢？” 贾诩回答说：“刘备有雄才大略，再加上诸葛亮善于治理国家；东吴的孙权能洞察虚实，陆逊现在又屯兵在险要之地，隔着长江、湖泊，都很难仓促谋划取胜。依臣看来，诸位将领当中，都没有孙权、刘备的敌手。就算陛下凭借天威前去征讨，也未必能有万全的把握。眼下只适合坚守，等待两国发生变故。” 曹丕说：“我已经派了三路大军去讨伐吴国，怎么会有不胜的道理？” 尚书刘晔说：“最近东吴的陆逊刚刚大破蜀兵七十万，现在他们上下齐心，又有长江、湖泊的阻隔，很难仓促制服，而且陆逊足智多谋，必定有所准备。” 曹丕质问：“你之前劝我讨伐吴国，现在又劝谏阻止，这是为什么？” 刘晔解释道：“时势不同了。过去东吴多次被蜀国打败，势力受挫，所以可以攻打；如今他们大获全胜，士气高涨，不可轻易进攻。” 曹丕说：“我心意已决，你不要再多说了。” 于是率领御林军，亲自前去接应三路兵马。
很快，有哨探来报，东吴已经有了防备：派吕范领兵抵御曹休，诸葛瑾领兵在南郡抵御曹真，朱桓领兵在濡须抵挡曹仁。刘晔说：“既然东吴有了防备，去了恐怕也没有好处。” 曹丕不听，带兵出发了。
东吴将领朱桓，年仅二十七岁，却极有胆略，孙权十分赏识他。当时朱桓在濡须督军，听说曹仁率领大军去攻打羡溪，于是把所有的兵马都调去防守羡溪，只留下五千骑兵守城。忽然有消息传来，说曹仁派大将常雕会同诸葛虔、王双，率领五万精兵，飞速向濡须城杀来。众人听了，都面露惧色。朱桓手按宝剑，说道：“战争的胜负在于将领，而不在于兵力的多寡。兵法上说：客军兵力是主军的两倍，主军仍能战胜客军。如今曹仁千里迢迢赶来，人马疲惫不堪。我们和大家一起据守在高高的城墙上，南面是大江，北面背靠山险，以逸待劳，以主制客，这是百战百胜的形势。就算曹丕亲自来，都不用担忧，更何况是曹仁等人呢！” 于是传令下去，让士兵们放倒军旗，停止击鼓，装作无人守城的样子。
魏将先锋常雕，率领精兵来攻打濡须城，远远望去，城上看不到一个士兵。常雕催促军队快速前进，离城不远时，一声炮响，城上旌旗林立。朱桓横刀跃马而出，直取常雕。两人交战不到三个回合，朱桓手起刀落，将常雕斩于马下。吴兵乘势冲杀过去，魏兵大败，死伤无数。朱桓大获全胜，缴获了无数的旌旗、兵器和战马。曹仁领兵随后赶到，却被从羡溪杀出的吴兵截击。曹仁大败而逃，回去拜见魏主，详细奏明了大败的经过。曹丕大惊失色。
正商议间，忽然有探马来报：“曹真、夏侯尚包围了南郡，却被陆逊在城内设下伏兵，诸葛瑾在城外设下伏兵，内外夹攻，因此大败。” 话还没说完，又有探马报：“曹休也被吕范打败了。” 曹丕得知三路兵败，长叹一声，说：“我不听贾诩、刘晔的话，果然遭遇了这样的失败！” 当时正值夏天，瘟疫流行，马步军十有六七都染病身亡，曹丕只好率领军队返回洛阳。从此，吴、魏两国关系不和。
再说先主刘备在永安宫，染病卧床，病情逐渐加重。到了章武三年夏四月，先主自知病入膏肓，又时常哭念关羽、张飞两位弟弟，病情愈发沉重，两眼昏花。他厌烦看到侍从的人，于是把左右都喝退，独自躺在龙榻上。忽然，一阵阴风吹来，把灯吹得摇晃起来，灭了又亮。在灯影下，先主看到有两个人站立在旁。先主发怒道：“我心绪不宁，让你们退下，为什么又来！” 喝退他们，两人却不退。先主起身一看，站在上面的是关羽，羽说：“我们不是活人，是鬼。上帝因为我们兄弟二人一生坚守信义，都敕命我们为神。哥哥和我们相聚的日子不远了。” 先主拉住他们大哭起来。忽然惊醒，却不见了两位弟弟。他立刻叫来侍从询问，当时正是三更时分。先主叹息道：“我恐怕不久于人世了！” 于是派遣使者前往成都，召丞相诸葛亮、尚书令李严等人，火速赶来永安宫，听受遗命。
诸葛亮等人与先主的次子鲁王刘永、梁王刘理，一同来到永安宫拜见先主，留下太子刘禅镇守成都。诸葛亮赶到永安宫，看到先主病危，慌忙拜伏在龙榻之下。先主传旨，请诸葛亮坐在龙榻旁边，抚摸着他的后背说：“我自从得到丞相，才有幸成就帝业。没想到我见识浅薄，不听丞相的建议，才落得如此失败。我悔恨成疾，恐怕死期不远了。我的嗣子刘禅孱弱，不得不把大事托付给你。” 说完，泪流满面。诸葛亮也流着泪说：“希望陛下好好保重龙体，不辜负天下人的期望！”
先主目光环顾四周，看到马良的弟弟马谡在一旁，便让他暂且退下。马谡退出去后，先主问诸葛亮：“丞相觉得马谡的才能怎么样？” 诸葛亮回答：“此人也是当世的英才。” 先主却说：“并非如此。我看这个人，言辞浮夸，超过实际才能，不能委以重任。丞相要仔细考察。” 嘱咐完，先主传旨召众臣进入殿内，取来纸笔，写下遗诏，递给诸葛亮，叹息道：“我没读过什么书，只略知大概。圣人说：鸟快要死的时候，叫声是悲哀的；人快要死的时候，说的话是善意的。我本来想和你们一起消灭曹贼，复兴汉室，可惜却要中途分别了。麻烦丞相把这遗诏交给太子刘禅，让他不要把这些话当作平常之言。凡事还望丞相多多教导他！” 诸葛亮等人哭着拜倒在地，说：“希望陛下调养好龙体！我们一定竭尽全力，报答陛下的知遇之恩。”